首个“醛固酮合成酶抑制剂”获批上市，全球约5亿难治性高血压患者将迎来改变“游戏规则”的全新治疗选择。

　　撰文丨凌 骏

　　近日，一款被誉为“改变游戏规则”的全新高血压药物获得了批准。它能大幅降低血压水平，即便对于那些已服用了数种药物，但血压仍不达标的患者也是如此。

　　5月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布，正式批准降压新药Baxdrostat上市，用于联合其他降压药物，治疗血压控制不佳的成人高血压患者。

　　这是全球首个获批的“醛固酮合成酶抑制剂”类降压药，也是20多年来，降压治疗领域首次迎来全新作用机制的药物。

　　“这是个令人振奋的消息。”上海瑞金医院心内科主任医师陈桢玥教授对“医学界”表示，“难治性高血压的治疗和管理，是临床长期面临的重大挑战。而如今首个新机制药物终于获批，或将根本上改变医生应对难治性高血压的方式。”

　　收缩压降幅达15mmHg

　　相关统计数据显示，我国有近3亿高血压患者，但控制达标率仅16.8%。难治性高血压是指已排除存在原发病，至少联用了3种降压药，但血压仍超过目标水平。患者往往面临更高的心脏病发作、中风、肾衰竭甚至死亡风险。

　　“临床的难点在于，有一部分难治性高血压患者，即便医生联用了多种降压药，可能也只是相对降低血压，尽量避免高血压并发症出现，但未必能达到理想水平，始终存在着健康隐患。”陈桢玥告诉“医学界”。

　　目前，难治性高血压的发病机制尚未彻底阐明，其中肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）异常是重要的原因之一。醛固酮过多会导致身体潴留钠和水，导致血压升高且难控制。

　　而Baxdrostat则是一款全新的醛固酮合成酶抑制剂，能从源头上抑制醛固酮生成，以实现更高效的血压控制。

　　据了解，此次FDA的批准，是基于去年公布的III期临床试验数据，该研究共纳入了全球214家医院的796名患者，他们此前已接受过两种（未控制高血压）或三种及以上（难治性高血压）的降压药治疗，但收缩压仍高于140mmHg。

　　结果显示，在服用了Baxdrostat后，40%的患者达到了健康的血压水平，而安慰剂组仅不到20%。具体而言，使用不同剂量的Baxdrostat治疗，3个月后患者血压下降了14.5-15.7mmHg，相较安慰剂组的降幅分别达8.7和9.8mmHg。

　　此外，在用药6个月后，研究人员还进行了停药评估。结果表明，停药后数月内，Baxdrostat组患者的血压仍得到了一定程度的控制。

　　陈桢玥分析，在已经两药或三药及以上联用，且均使用了利尿剂的高血压患者中，还能进一步实现如此大的血压降幅，这一结果超出了大家早前的预期。

　　“同时停药期数据表明，该药具有疗效延时效应的潜力，这有望提高临床降压方案的灵活性，便于减药甚至逐步停药，非常有价值。”陈桢玥说。

　　值得一提的是，今年3月，另一项III期研究的结果也发表于《柳叶刀》，通过动态血压监测，进一步证实了Baxdrostat在难治性高血压中的疗效和安全性，为此次获批提供了额外的数据支撑。

　　数十年磨一剑

　　事实上，寄期望于抑制醛固酮的合成来控制血压，这不是什么新鲜的想法。

　　相关资料显示，高血压是全球心血管疾病发病和死亡的首要危险因素，但在新机制高血压药物的研发上，学界已有数十年处于停滞状态。关于醛固酮抑制剂类降压新药的尝试，几十年来大多也都以失败告终。

　　这其中的最大挑战在于，醛固酮合成酶和产生皮质醇的11β-羟化酶，具有高度的相似性，而皮质醇又是人体所必需的。因此一款药物既要能抑制醛固酮合成，又不影响皮质醇水平，这使得研发异常艰难。

　　而以Baxdrostat为代表的二代醛固酮合成酶抑制剂，则在前期的失败经验中摸索出了“高选择性”。数据显示，其对醛固酮合酶抑制的选择性达100:1，不会影响皮质醇的合成，减少脱靶副作用。

　　正因如此，当Baxdrostat的III期数据在去年的欧洲心脏病学会大会上公布时，引起了全场轰动。研究主要作者、伦敦大学学院医学系主任布莱恩·威廉姆斯教授认为：“这是科学研究的一次重大胜利，它将改善全球高达5亿患者的健康状况。”

　　陈桢玥告诉“医学界”，目前临床中，有的难治性高血压患者，每天甚至要服用高达5种药物。医生面临的是患者长期依从性不佳、药物相互作用的不良反应风险、血压达标率低。而新一代降压药的获批，有望改变这一局面。

　　值得关注的是，Baxdrostat并非唯一在研的醛固酮合成酶抑制剂。美国Mineralys Therapeutics公司开发的同类药物Lorundrostat，也已提交上市申请，FDA预计于今年12月做出审批决定。

　　除药物治疗外，一种被称为肾动脉去交感神经术（RDN）的消融手术，近年也逐渐应用于难治性高血压的临床治疗，但其存在患者个体差异大、长期血压降幅有限等一系列挑战。

　　陈桢玥认为：“随着新药投入临床，接下来，还应进一步明确哪些类型的高血压患者，可能对这类新机制药物的反应最佳，同时推动长期随访研究，明确其对患者心脑血管健康的净获益，为临床医生提供更充分的医疗决策参考。”

　　据了解，目前Baxdrostat仍在全球范围内开展一系列大规模临床试验，研究涵盖单药治疗高血压、原发性醛固酮增多症，以及联合用药治疗慢性肾脏病、心衰预防等多个适应症。

　　或格外适用于我国患者

　　值得一提的是，基于该药物的作用机制，醛固酮合成酶抑制剂或格外适用于我国的高血压患者。

　　据相关报道，历史上，西方高收入国家的高血压发病率较高，但由于此后饮食习惯的改变，西方盐摄入量的减少，如今东方国家的高血压患者数量要高得多，超过一半的高血压患者生活在亚洲。

　　陈桢玥对“医学界”分析，降低醛固酮水平，本质是促进钠和钾的调节。我国作为高盐饮食大国，钠敏性高血压患病率较高，“我们还有庞大的脑卒中人群，高血压是重要的危险因素，新药的普及，有望进一步降低一系列慢病的疾病负担”。

　　《新英格兰医学杂志》也发表评论指出，钠敏性高血压还常见于老年、肥胖和慢性肾病患者。结合在心血管疾病中已被证实的利钠治疗策略，减少醛固酮驱动的钠重吸收，新药将为难治性高血压患者提供机制独特、经过临床验证的全新选择。

　　据了解，Baxdrostat目前已在我国申报上市。根据今年2月13日国家药监局药品审评中心（CDE）官网的信息，其上市申请已正式获受理。

　　陈桢玥表示，我国的高血压诊断值为90mmHg（舒张压）和140mmHg（收缩压），但越来越多的证据表明，在患者耐受的情况下，血压管理建议控制在80mmHg和130mmHg内，甚至更低。

　　因此陈桢玥建议，对于临界值高血压患者，应尽早启动生活干预，戒烟戒酒、限盐减重等。

　　“即便对于已在服药的高血压患者，能否有效地调整生活方式，也将极大影响治疗的效果。管住嘴，迈开腿，生活方式管理是所有代谢性疾病治疗的基础。”陈桢玥说。